farmaci: farmacocinetica (quinta parte)

Farmacocinetica: metabolismo del farmaco

La liposolubilità dei farmaci costituisce un ostacolo alla loro eliminazione perché facilita:

-        l’attraversamento delle membrane cellulari;

-        il legame alle proteine plasmatiche e tissutali;

-        il riassorbimento renale attraverso le membrane dell’epitelio tubulare.

Il rene elimina un farmaco a condizione che questo sia reso idrosolubile dal fegato. I metaboliti non sufficientemente idrosolubili sono eliminati con la bile.

Per svolgere questa funzione particolari set enzimatici epatici agiscono sui gruppi funzionali delle sostanze da trasformare, attraverso reazioni enzimatiche di demolizione, coniugazione e metilazione.

La demolizione mira ad ottenere molecole più piccole e quindi più idrosolubili (riduzione, ossidazione, idrolisi, decarbossilazione, deaminazione, ecc.).

La coniugazione aggiunge gruppi funzionali polari (acetilazione, glucuronazione).

La metilazione trasforma un azoto nel gruppo azoto quaternario, molto polare.

A seguito di queste reazioni, i farmaci diventano metaboliti più idrosolubili e spesso farmacologicamente inattivi; in alcuni casi i metaboliti mantengono un’azione farmacologica vicina alla sostanza da cui derivano o si trasformano in composti tossici.

Il patrimonio enzimatico varia da individuo ad individuo, su base genetica. Questo costituisce uno dei fattori più importanti della diversa risposta al farmaco. Il patrimonio enzimatico di un individuo subisce inoltre sostanziali modifiche causate da processi morbosi o dagli stessi farmaci (processo di induzioneo inibizione enzimatica).

Ad esempio, una grave insufficienza epatica, come la cirrosi epatica, compromette l’attività metabolica del fegato. In questi pazienti vanno ridotte le dosi di farmaco che sono inattivate dal fegato, oppure vanno somministrati medicinali già idrosolubili, che non richiedono grossi interventi del fegato per la loro eliminazione.

Processo d'induzione enzimatica

I farmaci che aumentano la quantità d’enzimi nel fegato attuano un processo d’induzione enzimatica.  Il DNA regola la sintesi proteica degli enzimi; il farmaco induttore si combina con il gene inibitore, lasciando libero il gene operatore di produrre un maggior numero di proteine di tipo enzimatico. I farmaci che esercitano una derepressione genica sono il fenobarbitale, la difenilidantoina e la rifampicina.

Il processo d’induzione enzimatica aumenta il metabolismo del farmaco e questo costringe il paziente ad usare dosi maggiori; sospendendo la terapia del solo farmaco induttore, la situazione enzimatica ritorna alla normalità in pochi giorni e quindi è necessario intervenire sulle dosi degli altri farmaci, ora divenute eccessive.

Processo d'inibizione enzimatica

I farmaci che inducono un’inibizione degli enzimi epatici, attuano un processo d’inibizione enzimatica. L’azione di questi farmaci riduce il metabolismo dei farmaci e quindi il farmaco si accumula nell’organismo fino a livelli tossici.

Un’applicazione terapeutica di quest’effetto si ha nel trattamento dell’alcolismo.