farmaci: farmacocinetica (quinta parte)

Farmacocinetica: eliminazione dei farmaci

L’escrezione consiste nell’eliminazione del farmaco e i metaboliti dall’organismo.

L’escrezione avviene principalmente con le urine o con la bile. Le altre vie (latte, aria espirata, sudore e saliva) hanno un’importanza relativa.

La dialisi è una via di d’eliminazione artificiale.

Alcune volte, di proposito, si cerca di modificare le condizioni dell’organismo per allontanare un farmaco, come nel caso del trattamento d’emergenza per intossicazione da medicinale[1].

Escrezione renale

Si formano giornalmente 180 litri di pre-urina e 1,8 litri d'urina definitiva. Nella pre-urina si ritrovano tutte le sostanze che hanno un diametro molecolare tale da passare i pori del glomerulo.

Variazioni del filtrato glomerulare in funzione dell’età e del sesso

1°settimana                     30 ml/min/1,73 m2

 9°mese                           120 ml/min/1,73 m²

40 anni                             100-150 (uomo)^(*)

                                           85-125 (donna) ^(*)

70 anni                               50% del valore età adulta

(*) A seconda della superficie corporea

I farmaci, liberi dal legame proteico, giungono nelle urine dopo la filtrazione attraverso il glomerulo;  Una quota di farmaco giunge nel lume tubulare secreto dall’epitelio tubulare. La secrezione è un processo attivo che richiede energia e l’intervento di “carrier” (“trasportatori”). Queste strutture cellulari sono in numero limitato e perciò il processo è saturabile.

Lungo il percorso del glomerulo, c’è un processo di riassorbimento d’acqua e sostanze utili.

La concentrazione dell’urina e la sua graduale acidificazione creano le condizioni ideali per l’eliminazione di farmaci che siano basi deboli ed il riassorbimento di farmaci aventi le caratteristiche di acidi deboli.

Nell’insufficienza renale, la riduzione del filtrato glomerulare (valutabile con la clearance della creatinina), porta a ridurre l’escrezione dei farmaci e il loro accumulo in circolo, fino a raggiungere concentrazioni tossiche[2].

Escrezione biliare

La via biliare comprende il fegato, la colecisti, il coledoco e l’intestino. I farmaci eliminati insieme alla bile sono quelli non sufficientemente idrosolubili (molecole di grandi dimensioni).

La bile è un’emulsione d’acqua e sali biliari, strutturalmente correlati con le grosse molecole degli steroidi marcatamente lipofile. La bile permette di emulsionare i grassi del cibo consentendone l’assorbimento.

Giornalmente sono liberati 100-300 cc di bile (non considerando la quota poi riassorbita: circolo entero-epatico).

I farmaci espulsi sono in parte riassorbiti nell’intestino per tornare al fegato; la presenza di questo circolo è sfruttato quando occorre un effetto terapeutico sulle vie biliari.

Vie secondarie naturali d'eliminazione

§  Apparato respiratorio

§ Secrezioni esterne (sudore, secrezione lacrimale, secrezione nasale, secrezione lattea)

§  Cute e suoi annessi (capelli, peli, unghie)

Nelle feci si ritrovano delle sostanze che non sono state nemmeno assorbite, quindi è improprio considerarle una via d'eliminazione dei farmaci. E’ più corretto considerare parlare l’intestino una confluenza delle varie vie d’eliminazione (salivare, gastrica, biliare, intestinale).

Queste vie d'eliminazione acquistano importanza quando le altre subiscono delle limitazioni (pazienti con insufficienza renale eliminano con la pelle maggiori quantità di sostanze azotate).

La via salivare è utile per trattare patologie del cavo orale, utilizzando farmaci che selettivamente si accumulano in essa (spiramicina).

La secrezione lattea è un’emulsione acqua/grassi che raccoglie in sé tutto quello che la mamma assimila, ad esempio gli antibiotici, che continuano ad agire nel neonato sterilizzandone il cavo orale ed esponendolo ad infezioni di origine fungina alla bocca (“mughetto”).

Alcuni farmaci sono controindicati durante l'allattamento, anche in dosi minime, poiché sono dannosi per il piccolo:

·       gli antitumorali

·       le sostanze radioattive usate come mezzo di contrasto in alcuni esami radiografici e per la cura di certe malattie della tiroide

·       Il metronidazolo

Alcuni farmaci, che devono essere obbligatoriamente assunti dalla madre, sono invece compatibili con l'allattamento, anche se possono dare problemi al bambino e quindi sono usati sotto controllo medico:

·    l’acido acetilsalicilico (problemi di coagulazione del sangue)

·    gli antistaminici usati contro le allergie

·    i farmaci contro l'asma a base di aminofillina

·    i medicinali antiipertensivi

·    i farmaci anticoagulanti orali

·    i tranquillanti

·    gli ormoni corticosteroidi

·   gli antibiotici cloramfenicolo e le tetracicline danno alterazioni del funzionamento del midollo osseo e colorazione dentaria

Vie artificiali di eliminazione

-  Dialisi

-  Emoperfusione

-  Emofiltrazione

-  Plasmaferesi

-  Exanguinotrasfusione

La dialisi permette di allontanare sostanze tossiche e cataboliti non legati alle proteine plasmatiche[3].

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[1] Nel caso d’intossicazione da acidi barbiturici ad esempio, si cerca di rendere basico il sangue della vittima, utilizzando flebo di bicarbonato.

[2] I farmaci idrosolubili non entrano nelle cellule epatiche e quindi non subiscono l’inattivazione enzimatica.

[3] Per le sostanze tossiche che si legano durevolmente alle proteine plasmatiche è necessaria una trasfusione completa del sangue.

farmaci: farmacocinetica (quinta parte)

Farmacocinetica: metabolismo del farmaco

La liposolubilità dei farmaci costituisce un ostacolo alla loro eliminazione perché facilita:

-        l’attraversamento delle membrane cellulari;

-        il legame alle proteine plasmatiche e tissutali;

-        il riassorbimento renale attraverso le membrane dell’epitelio tubulare.

Il rene elimina un farmaco a condizione che questo sia reso idrosolubile dal fegato. I metaboliti non sufficientemente idrosolubili sono eliminati con la bile.

Per svolgere questa funzione particolari set enzimatici epatici agiscono sui gruppi funzionali delle sostanze da trasformare, attraverso reazioni enzimatiche di demolizione, coniugazione e metilazione.

La demolizione mira ad ottenere molecole più piccole e quindi più idrosolubili (riduzione, ossidazione, idrolisi, decarbossilazione, deaminazione, ecc.).

La coniugazione aggiunge gruppi funzionali polari (acetilazione, glucuronazione).

La metilazione trasforma un azoto nel gruppo azoto quaternario, molto polare.

A seguito di queste reazioni, i farmaci diventano metaboliti più idrosolubili e spesso farmacologicamente inattivi; in alcuni casi i metaboliti mantengono un’azione farmacologica vicina alla sostanza da cui derivano o si trasformano in composti tossici.

Il patrimonio enzimatico varia da individuo ad individuo, su base genetica. Questo costituisce uno dei fattori più importanti della diversa risposta al farmaco. Il patrimonio enzimatico di un individuo subisce inoltre sostanziali modifiche causate da processi morbosi o dagli stessi farmaci (processo di induzioneo inibizione enzimatica).

Ad esempio, una grave insufficienza epatica, come la cirrosi epatica, compromette l’attività metabolica del fegato. In questi pazienti vanno ridotte le dosi di farmaco che sono inattivate dal fegato, oppure vanno somministrati medicinali già idrosolubili, che non richiedono grossi interventi del fegato per la loro eliminazione.

Processo d'induzione enzimatica

I farmaci che aumentano la quantità d’enzimi nel fegato attuano un processo d’induzione enzimatica.  Il DNA regola la sintesi proteica degli enzimi; il farmaco induttore si combina con il gene inibitore, lasciando libero il gene operatore di produrre un maggior numero di proteine di tipo enzimatico. I farmaci che esercitano una derepressione genica sono il fenobarbitale, la difenilidantoina e la rifampicina.

Il processo d’induzione enzimatica aumenta il metabolismo del farmaco e questo costringe il paziente ad usare dosi maggiori; sospendendo la terapia del solo farmaco induttore, la situazione enzimatica ritorna alla normalità in pochi giorni e quindi è necessario intervenire sulle dosi degli altri farmaci, ora divenute eccessive.

Processo d'inibizione enzimatica

I farmaci che inducono un’inibizione degli enzimi epatici, attuano un processo d’inibizione enzimatica. L’azione di questi farmaci riduce il metabolismo dei farmaci e quindi il farmaco si accumula nell’organismo fino a livelli tossici.

Un’applicazione terapeutica di quest’effetto si ha nel trattamento dell’alcolismo.

farmaci: farmacocinetica (quarta parte)

Farmacocinetica: distribuzione del farmaco

Qualunque sia la via di somministrazione, alla fine i farmaci giungono in circolo e si legano in misura variabile alle proteine plasmatiche, albumina e globulina.

Nel sangue le proteine plasmatiche trasportano gli ormoni, sostanze lipofile, poco solubili in ambiente acquoso. I farmaci si legano ai siti di queste proteine per gli ormoni, con un legame che è tanto più  forte quanto maggiore è il loro carattere lipofilo.

Quando si somministra un farmaco che possiede una grande affinità con le proteine plasmatiche, le prime dosi si fissano sulle proteine, dove restano inattive. Per ottenere un effetto rapido, si ricorre ad una dose di carico che tampona tutti i siti di legame disponibili per quel farmaco, ma lascia in circolo una quota libera sufficiente a produrre l’effetto desiderato. Le dosi successive, ridotte, servono per compensare la quota di farmaco persa.

Il legame alle proteine plasmatiche è reversibile. Tra la quota di farmaco libero e quello legato alle proteine esiste un equilibrio: quando la quota di farmaco libero si riduce (metabolizzato ed escreto), una quota di farmaco legato si stacca dalle proteine.

Il farmaco legato:

-        è inattivo, cioè non ha nessun effetto biologico sull’organismo;

-        non è metabolizzato;

-        non è eliminato durante il passaggio nel rene:

Il farmaco libero:

-        è attivo, esplica i suoi effetti terapeutici e tossici;

-        è metabolizzato ed eliminato.

La digossina e strofantina, due farmaci digitalici, hanno un diverso comportamento nell’organismo:

- la digossina è un farmaco lipofilo somministrato per via orale; si lega molto alle proteine plasmatiche (97-98%) e permane nell’organismo per settimane.

- la strofantina è un farmaco idrofilo somministrato per via endovenosa (non è assorbito per via orale); si lega poco alle proteine plasmatiche (3%) ed è rapidamente eliminato dall’organismo (permane circa ventiquattro ore).

In un’insufficienza cardiaca acuta si somministra subito la strofantina per e.v. ed in seguito la digossina; nell’anziano con insufficienza cronica non è possibile fare continue somministrazioni e.v., perciò si danno piccole quantità giornaliere di digossina.

Figura 4: il percorso del farmaco nell’organismo

farmaci: farmacocinetica (terza parte)

Farmacocinetica: vie di somministrazione artificiali

Via endovenosa

Via d'assorbimento generale, la più rapida in assoluto, ideale per le situazioni d’emergenza, quando si vogliono effetti farmacologici in pochi secondi.Il sangue, per il suo potere tampone, è capace di tollerare liquidi con pH diversi, accettare grossi volumi (fleboclisi) ed accogliere sostanze irritanti, perché la vena è priva di terminazioni dolorifiche (iniettare il farmaco lentamente per diluirlo efficacemente nel torrente circolatorio). La via endovenosa è utilizzabile soltanto per i farmaci solubili in acqua, perché le soluzioni oleose non si sciolgono nel sangue e possono causare emboli.

L’iniezione endovena presenta degli svantaggi:

-        espone il cuore ad elevate concentrazioni di farmaco

-        il farmaco può causare delle flebiti

Via intramuscolare

La via intramuscolare permette di evitare i problemi connessi con l’assorbimento orale o quando si voglia ottenere un effetto rapido, poiché molti vasi sanguigni irrorano il muscolo.

Le soluzioni acquose di farmaci idrosolubili a PH fisiologico sono assorbite rapidamente.

Si possono iniettare soluzioni oleose perché è presente un substrato lipofilo, ma il ritardo d’assorbimento distanzia le fibre fra loro, stirando la membrana esterna ricca di terminazioni nervose dolorifiche; anche iniettare grossi volumi di liquido può stirare la membrana esterna e causare dolore (dieci millilitri max.).

L’eparina e l’insulina causano delle lipodistrofie, degenerazioni grasse del tessuto muscolare (“bozzi”).

Via sottocutanea

Lo strato sottocutaneo non è attaccato ai muscoli sottostanti e il connettivo può accogliere anche grosse quantità di liquidi. Il pannicolo adiposo sottocutaneo è scarsamente irrorato e quindi la via sottocutanea è indicata quando si vuole un assorbimento lento, ad esempio quando si somministra insulina. Le soluzioni oleose o i preparati ritardo consentono iniezioni distanziate anche di un mese. Non si possono impiegare sostanze irritanti dato la presenza di terminazioni nervose.

Via intracardiaca

Via usata solo in emergenza, per fare arrivare il farmaco direttamente nel cuore, fermo in diastole durante l’arresto cardiaco[1].

Via intraarteriosa

Questa via è utilizzata quando si vogliono ottenere effetti localizzati ad un tessuto o ad un organo, soprattutto quando il farmaco è tossico: antitumorali, esami diagnostici con mezzi di contrasto per evidenziare la vascolarizzazione di un distretto (angiografia).

Via intradermica

Via d'assorbimento locale, usata per inoculare antigeni senza rischiare reazioni generali di schock anafilattico (test alla tubercolina; test per le allergie, somministrazione di antigeni per ridurre la sensibilità di un soggetto).

Via intrarachidea

Il liquido cefalo-rachidiano circonda il midollo spinale e le meningi, garantendo un adeguato ambiente osmotico e agendo da “cuscinetto” fra il tessuto nervoso e le ossa che lo circondano.

La somministrare di farmaci per questa via permette di ottenere concentrazioni adeguate nel distretto del SNC, impossibili da raggiungere con altre vie d'assorbimento, a causa della presenza della barriera ematoencefalica (anestesia spinale o trattamento di infezioni acute).

L’iniezione si esegue dove il midollo spinale termina con un fascio di nervi (la “coda equina”) ed è meno rischioso arrecare danni; prima dell’iniezione è necessario prelevare un identico volume di liquido cefalo-rachidiano perché lo spazio è determinato.

L’iniezione d’insulina: approfondimenti

Per evitare il rischio di iniezione intramuscolare, si evitano zone cutanee con scarso spessore sottocutaneo, braccia e cosce nelle persone magre e si utilizza la tecnica del “pizzico”, che consiste nel sollevare la plica cutanea prima di inserire l’ago[2].

Molti pazienti non sostituiscono l’ago sulla penna dopo l’iniezione. Oltre all’ovvia perdita di sterilità, l’ago è soggetto a piegarsi (anche se questo non è visibile ad occhio nudo) e provoca dei microtraumi nei tessuti. L’insulina agisce inoltre in queste zone come un fattore di crescita locale, promuovendo la formazione di noduli lipodistrofici sottocutanei, formazioni benigne di tessuto adiposo. Nelle zone ricche di noduli, l’assorbimento di insulina non è costante e peggiora il controllo glicemico del soggetto diabetico.

La “forza” dell'insulina è valutata in Unità Internazionali (“U” o “U.I.”); l'insulina è venduta alla concentrazione di 100 U.I./millilitro.

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[1] in quest'evenienza la circolazione si è arrestata e quindi non ha senso dare il farmaco in vena.

[2] In commercio sono reperibili aghi di diversa lunghezza, misurabili in millimetri ed in spessore (“gauce”; più il numero è alto e più l’ago è sottile).

Farmaci: farmacocinetica e farmacodinamica (seconda parte)

farmacocinetica: vie di assorbimento naturali

Via orale

La via orale è la principale per la somministrazione di medicinali. I possibili svantaggi di questa via sono:

·       i tempi d’assorbimento del farmaco sono simili a quelli degli alimenti (da mezz’ora a due ore), non adatti per interventi d’emergenza

·       l’acidità gastrica distrugge i farmaci di natura proteica (non è possibile dare insulina per via orale)

·       la presenza di cibo può inibire l’assorbimento dei farmaci (antibiotici legati dal calcio)

·       le vene che circondano questo distretto fluiscono nel fegato, dove avviene un’immediata metabolizzazione dei farmaci

La velocità di assorbimento dipende da vari fattori:

o    la forma farmaceutica (polvere, compressa, capsula, sciroppo) determina tempi diversi di disgregazione/dissoluzione

o    lo stato funzionale del tratto gastroenterico (diversa acidità e superficie utile di stomaco e intestino; tempo di transito; flusso ematico mesenterico; patologia del tratto gastroenterico)

o    caratteristiche del farmaco (liposolubilità in relazione all’acidità esistente; interazione con il cibo[1]; metabolismo da parte della flora intestinale; metabolismo da parte della parete intestinale).

La diffusione passiva attraverso la membrana, il più importante meccanismo d’assorbimento per i farmaci, non richiede energia ed è proporzionale al gradiente di concentrazione ed al coefficiente di ripartizione lipidi/acqua del farmaco.

Il trasporto attivo riguarda solo i farmaci che hanno analogie con aminoacidi e zuccheri. Questo meccanismo richiede energia ed agisce anche contro il gradiente di concentrazione.

Via sublinguale

Questa via è scelta quando occorre evitare la rapida inattivazione del medicinale da parte del fegato (nitroglicerina; coronarodilatatore usato nell’angina). Il flusso di sangue venoso ricco di farmaco arriva direttamente nella vena cava superiore ed i suoi effetti si osservano già dopo minuti.

Vie aeree

Questa via permette di ottenere un’azione diretta e limitata al solo albero bronchiale (antiasmatici, antinfiammatori, antibiotici e fluidificanti del muco), riducendo assorbimento generale ed effetti collaterali extra-polmonari. Irritazioni della mucosa bronchiale e difficoltà di regolare la dose sono gli inconvenienti legati a questa via di somministrazione.

Via topica (mucose e cute)

La cute è deputata alla protezione dell’organismo e all’eliminazione delle scorie, non all’assorbimento di sostanze. Cellule morte e cheratinizzate formano gli strati più esterni della cute, perciò non si possono sfruttare i loro processi vitali per favorire l’assorbimento. Le vie d’accesso sono zone in cui non c’è questo strato difensivo: bulbi piliferi e ghiandole a secrezione esterna. Tali zone rappresentano una modesta percentuale della superficie totale del corpo[2].

L’assorbimento (indesiderato) e gli effetti sistemici diventano possibili in presenza di pelle infiammata (per l’incremento del flusso ematico che essa comporta), ammalata o lesa.

Le mucose interessate sono quelle congiuntivali[3], nasali, orali, vaginali, retto-sigmoidee e uretro-vescicali. I farmaci sono applicati di solito per ottenere effetti locali; gli effetti generali si ottengono solo con farmaci liposolubili (alcaloidi, steroidi e vitamine liposolubili) mediante la tecnica “occlusiva”[4]o l’utilizzo di sistemi terapeutici transcutanei:

-        cerotti alla trinitroglicerina per prevenire gli attacchi di angina;

-        cerotti contenenti ormoni sessuali;

-        cerotti per il controllo dell’ipertensione.

Via rettale

Questa via si sceglie quando:

-        si vuole evitare l’irritazione gastrica diretta

-        quando la via orale è preclusa da vomito

-        quando si cerca un assorbimento lento[5] ed un effetto prolungato

La via rettale permette inoltre di evitare almeno parzialmente il passaggio del farmaco attraverso il fegato[6].

Anestetici locali, eparina e cortisonici sono usati in unguenti e supposte per alleviare il dolore delle emorroidi.

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[1] L’effetto del cibo sulla biodisponibilità di un farmaco è un fenomeno complesso, valutato caso per caso.

[2] Per facilitare il passaggio dei farmaci spesso si associano delle sostanze cheratolitiche, acido salicilico e derivati, che distruggono lo strato cheratolitico.

[3] La mucosa congiuntivale è a stretto contatto con la delicatissima struttura nervosa dell’occhio, quindi non conviene usare questa via per ottenere effetti generali, quando esistono altre vie più sicure.

[4] Una garza copre la zona spalmata di farmaco e sui bordi si applicano dei nastri adesivi. Si crea una camera chiusa e l’umidità che si accumula, macera l’epidermide e favorisce la penetrazione del farmaco.

[5] La superficie di assorbimento è limitata e quindi l’assorbimento è più lento rispetto alla via orale.

[6] Il plesso emorroidario superiore è tributario del sistema portale (fegato) mentre i plessi medio ed inferiore della vena cava.

farmaci: farmacocinetica e farmacodinamica (prima parte)

Farmacocinetica (prima parte)

Una pillola presa per alleviare un mal di testa libera un farmaco che deve andare dal sito di somministrazione a quello d’azione.

La farmacocinetica studia il percorso del farmaco nell’organismo e modificazioni subite durante tale percorso:

-        assorbimento

-        trasporto emato-linfatico

-        ripartizione e fissazione tissutale

-        metabolizzazione

-        escrezione

Assorbimento

Il farmaco, per produrre il suo effetto, deve raggiungere il proprio sito d’azione e questo vuol dire, tranne i medicinali per uso topico, passare dall’ambiente esterno al sangue superando numerose barriere costituite da strati di cellule di vario spessore. Si considera esterno all’organismo la cute, il tubo digerente ed il retto, le vie respiratorie e genitali.

Il farmaco deve infine superare la membrana cellulare, una struttura a mosaico, costituita da porzioni lipofile ed idrofile. Le porzioni lipofile isolano  e proteggono il citoplasma dall’esterno; le ridotte parti idrofile sono proteine che funzionano da canali per il passaggio di ioni. Non esistono sistemi di trasporto attivo per i farmaci, salvo che quest’ultimi non riescano a sfruttare quelli creati per i metaboliti utili alla cellula, come ad esempio il glucosio e gli aminoacidi essenziali.

Un farmaco rigorosamente lipofilo non ha difficoltà a passare la membrana, essendo quest’ultima in massima parte lipofila.

Un farmaco rigorosamente idrofilo può passare solo per le piccole porzioni idrofile e, attraverso esse, non possono passare molecole molto grosse.

I farmaci sono spesso degli acidi o basi deboli che, quando non dissociati, hanno un carattere lipofilo, che facilita il passaggio della membrana. Una volta all’interno della cellula, la differenza di pH favorisce la dissociazione del farmaco e richiama all’interno della cellula altre molecole di medicinale non dissociato. Il legame con i substrati cellulari o il passaggio in una seconda cellula ostacola il raggiungimento di un equilibrio e richiama alla fine tutto il farmaco all’interno della cellula.

Figura 1: passaggio del farmaco attraverso la membrana

Perché un farmaco manifesti la sua azione su un organismo, deve raggiungere una certa concentrazione[1], dapprima nel sangue e poi nell’organo sede della sua azione. Superata questa soglia, l’azione del farmaco diventa proporzionale alla concentrazione del medicinale nel sangue.

Ripetendo la somministrazione del farmaco prima che si sia esaurita l’azione della precedente dose, si ha una maggiorazione dell’azione proporzionata alla quantità di medicinale complessivamente presente.

I fenomeni di metabolizzazione ed escrezione allontanano il farmaco dall’organismo. Un parametro utile per valutare l’eliminazione del farmaco è la clearance, il volume di plasma depurato nell’unità di tempo.

Figura 2: relazione tra curva concentrazione ematica/tempo ed effetto farmacologico

Figura 3: andamento delle concentrazioni (ematiche e tessutali) e dell'azione del farmaco in rapporto alla velocità di assorbimento e di eliminazione dello stesso, somministrato per 5 volte a distanza di 24 ore tra loro ma sempre alla stessa dose, con la possibilità di equiattività (A), abitudine (tolleranza) (B) o accumulo (C)

L’assorbimento è favorito da vari fattori:

- molecole di farmaco piccole

- buona solubilità del farmaco in acqua o lipidi

- favorevoli condizioni di permeabilità nel punto di somministrazione

- una buona irrorazione sanguigna nella zona di assorbimento

Quando si vuole graduare l’azione di un farmaco  (formulazioni “ritardo”) si interviene sulla forma farmaceutica, la via di somministrazione, il grado di dissociazione della molecola.

In generale le forme farmaceutiche liquide consentono un assorbimento più rapido rispetto a quelle solide, dato che quest’ultime devono prima disgregarsi e solubilizzarsi.

Le forme solide sono variamente rivestite per ottenere formulazioni a cessione controllata, mentre alle forme liquide sono aggiunti o meno eccipienti oleosi[2].