Validità dei medicinali

categoria: medicina

La data di scadenza di un medicinale indica la validità del prodotto, cioè il periodo entro il quale è possibile utilizzare quel medicinale (purché correttamente conservato). Questa data corrisponde al periodo in cui la ditta produttrice del medicinale garantisce una presenza minima del principio attivo del 90% rispetto a quanto dichiarato in etichetta. Oltre tale data la quantità di principio attivo potrebbe essere diminuita di più del 10% con la conseguenza che il medicinale non garantisce più l'effetto terapeutico.

La ditta produttrice fissa le condizioni di conservazione e la data di scadenza, con un certo margine di precauzione che la metta al riparo da problemi legali e di responsabilità civile. La data di scadenza riportata sulla confezione, in ogni caso non può essere superiore ai cinque anni, anche quando la formulazione fosse sicuramente stabile oltre quella data.

La data di scadenza è indicata sulla confezione esterna (la scatola di cartone), ma molto spesso anche sul contenitore primario del medicinale (sull'etichetta della boccetta per gocce e sciroppi, oppure stampigliata sul fondo del tubetto di creme e pomate, o sul bordo dei blister che contengono le compresse e le capsule).

La data di scadenza si esprime di solito con le due cifre relative al mese, e altre due cifre o meglio quattro, relative all'anno. Se la data di scadenza non include anche il giorno, si intende che è possibile utilizzare il medicinale fino all'ultimo giorno del mese indicato.

Il periodo di validità del medicinale è fissato secondo studi di stabilità reale o simulata (cosiddetta "vita di scaffale"), ottenuti anche da studi di degradazione accelerata.

La degradazione del principio attivo e la formazione di composti tossici è un rischio considerato del tutto ipotetico (un caso segnalato di tossicità riguarda la tetraciclina, nel lontano 1963. Fonte: The medical letter, XXXI, 23, 2003).

I principi attivi contenuti nel medicinale subiscono un processo di degradazione chimica spontanea dovuta all’energia (fornita da temperatura, luce e radiazioni solari) che si accumula nel tempo determinando la trasformazione chimica del principio attivo del medicinale.

Per comprendere meglio come il tempo rappresenta un coefficiente moltiplicatore della temperatura di conservazione per l'effetto sulla validità, osserviamo il comportamento dell’insulina: l'insulina si conserva in frigorifero, ma da quando si comincia ad utilizzare una fiala può essere tenuta a temperatura ambiente per quattro settimane.

Escludendo quindi sbalzi termici e temperature eccessive che alterano immediatamente il medicinale (con le cautele già indicate sopra), una piccola variazione può essere tranquillamente tollerata purché occasionale e limitata nel tempo. In particolare, per quei prodotti che non riportano indicazioni specifiche in etichetta, occasionali e temporanee permanenze a temperatura attorno ai quaranta gradi non compromettono la sicurezza o l'efficacia dei farmaci.

Comprendere il significato della temperatura di conservazione consente di prendere le giuste precauzioni, senza incorrere in inutili preoccupazioni o eccessivo zelo.

In situazioni di scarsa stabilità il preparato può essere assoggettato a particolari norme di conservazione per la catena distributiva (conservazione in frigorifero per i distributori intermedi e farmacisti), lasciando invece all’utilizzatore finale la possibilità di conservare il prodotto senza alcuna restrizione, perché si prevede comunque da parte del paziente un’uso in tempi brevi.

Modi di conservazione particolari e date di scadenza ravvicinate sono fissati con una frequenza sempre maggiore, anche in relazione a formulazioni molto sofisticate che hanno una stabilità notevolmente inferiore rispetto a preparazioni farmaceutiche tradizionali: si pensi ad esempio alla diversa stabilità di preparati solubili in bustine o compresse effervescenti rispetto alle compresse tradizionali (queste preparazioni devono essere protette dall’umidità dell’aria e si deve evitare quindi non lasciarli in cucina e in bagno. 

Le condizioni di conservazione riguardo alla temperatura sono stabilite seguendo le direttive comunitarie, con dizioni che indichino un preciso limite di temperatura, o un intervallo di temperatura, e con l'esclusione di definizioni generiche come "temperatura ambiente".

In etichetta non è riportata alcuna indicazione sulla temperatura di conservazione quando gli studi di stabilità accelerata ne dimostrano la stabilità per sei mesi a 40 gradi °C (+ /- 2 gradi) e ad un livello di umidità relativa del 75% (+ o - 5%), parametri inclusi nelle escursioni osservate nelle varie zone climatiche dei Paesi dell'Unione europea.

I farmaci che debbono essere conservati tra i + 2 e i + 8 gradi °C necessitano di frigorifero.

Per quanto riguarda la protezione dalla luce, si definisce luce attinica quella componente della luce naturale solare o artificiale (parte dello spettro visibile, ma soprattutto l'ultravioletto) che può determinare trasformazioni chimiche e reazioni di degradazione nelle sostanze irradiate. Per la protezione dalla luce attinica è sufficiente che il medicinale sia conservato nel suo contenitore originale, solitamente opaco alle radiazioni luminose.

La data di scadenza si riferisce sempre al medicinale in confezione integra e conservato nel rispetto delle condizioni indicate sulla confezione stessa.

La confezione può essere definita integra solo se non è danneggiata (assenza di lacerazioni, rotture, rigonfiamenti sospetti) e/o aperta.

In seguito alla prima apertura la data di scadenza deve comunque essere considerata valida solo se le singole dosi da assumersi in tempi successivi sono confezionate ciascuna in modo indipendente e sigillato (fiale e fialoidi, compresse e capsule in blister, colliri monodose, bustine, etc).

Se il medicinale non è monodose, occorre richiudere sempre la confezione con molta attenzione, e si raccomanda di annotare la data della prima apertura sulla scatola o sull'etichetta, per potersi regolare di conseguenza sull’opportunità di utilizzare ancora lo stesso medicinale in seguito. Attraverso le aperture ed i prelievi successivi, il medicinale può andare incontro a contaminazione batteriologica oppure può venire in contatto con aria, luce ed umidità, che accelerano la degradazione chimica.

I medicinali che si preparano estemporaneamente da liofilizzati hanno, in genere, una durata molto limitata, di solito di poche ore o pochi giorni, a causa della instabilità chimica (ad esempio antibiotici).

I colliri in boccetta hanno in genere una validità molto limitata dalla prima apertura (una quindicina di giorni) per evitare contaminazione e proliferazione microbiologica.

le gocce nasali debbono essere rinnovate con frequenza poiché spesso il contagocce che vi si immerge è veicolo di contaminazione.
I medicinali per somministrazione parenterale (intramuscolare, sottocutanea o endovenosa) richiedono la sterilità ad ogni somministrazione, per cui devono essere utilizzati al momento ed una sola volta, subito dopo averli ricostituiti (se del caso, aggiungendo il solvente al liofilizzato); unica eccezione, i flaconcini muniti di tappo di gomma sigillato, che consentono, se previsto dal foglietto illustrativo, un'aspirazione con l'ago della siringa attraverso il tappo di gomma (purché non venga rimossa la corona di plastica o di metallo), entro 12-48 ore conservando il prodotto in frigorifero.

Molti antibiotici in polvere per sospensione orale dopo la preparazione devono essere conservati nel frigorifero.

black out e stabilità dei farmaci

Black out elettrico e stabilità dei farmaci

Scenario:

un black-out colpisce la penisola e lascia tutti al buio per alcuni giorni. Non è una ipotesi fantascientifica, ma fatti effettivamente successi che potrebbero ripetersi.

All'indomani del black-out i telegiornali trasmettono immagini del  Nas che si aggirano tra i banchi di surgelati dei supermercati, ma che è successo ai farmaci conservati nei frigoriferi?.

Le aziende farmaceutiche scrivono sulla confezione informazioni differenziate per grossisti/farmacisti e per gli utilizzatori finali sulle modalità di conservazione dei farmaci da conservare in frigo: ad esempio i primi hanno l'obbligo di conservare il prodotto in una ben precisa fascia di temperatura, in genere tra 2 e 8° C (mai in congelatore), mentre il paziente che lo acquista non deve avere speciali attenzioni di conservazione (niente frigorifero) se non prestare attenzione che il prodotto non superi i 25 – 30 °C.

Queste indicazioni avvalorano la tesi che tenere un farmaco di questo tipo fuori dal frigorifero (o in un frigo spento) per un periodo di tempo limitato, non causa problemi di stabilità.

E’ molto più dannosa la brusca e improvvisa escursione termica che subisce il farmaco quando si esce dalla farmacia e si lascia la confezione sul cruscotto dell'automobile al sole, dove la temperatura può raggiungere anche i 60°C. Il rischio comunque è limitato alla ridotta efficacia del prodotto, perché gli studi fatti, non segnalano casi di tossicità da parte di farmaci scaduti. La ricerca, pubblicata su Medical Letter trattava dei farmaci che non richiedono la conservazione in frigo, ma il discorso non dovrebbe cambiare anche per quelli conservati in frigo.

Per quanto riguarda i farmaci conservabili a temperatura ambiente i dati della ricerca dimostrano che a temperatura ambiente o in condizioni di "stress" (40°C di temperatura e 75% di umidità relativa) i farmaci sotto osservazione sono rimasti chimicamente e fisicamente stabili per un tempo che va da 1,5 a 9 anni oltre la data di scadenza.

vecchie riviste: nodi da pescatore

                Vecchie riviste: nodi da pescatore

figura 1: collegare il filo sottile con l'amo alla lenza

figura 2: tre sistemi per collegare la lenza all'amo

figura 3: il "turtle knot"

pesca: verme artificiale per attirare i pesci

categoria: pesca, vecchie riviste

Un artificiale a forma di verme riempito con una siringa di pasta a base di pesce, è stato preparato da un pescatore negli anni '20. L'esca rilascia una traccia odorosa per circa un'ora, poi deve essere "ricaricata" con altra pasta. Un trucco semplice ed economico per pescare.

candela e fiammiferi waterproof

Un contenitore per fiammiferi resi resistenti all'acqua con la paraffina insieme ad una candela. Un box consigliato per cacciatori e automobilisti che hanno bisogno di fuoco e luce, da tenere in tasca in caso di emergenza. La candela è stata aggiunta perchè i fiammiferi fanno luce per poco tempo; i fiammiferi sono stati incisi con il coltello per aumentare la superficie combustibile

farmaci: farmacocinetica (quinta parte)

Farmacocinetica: eliminazione dei farmaci

L’escrezione consiste nell’eliminazione del farmaco e i metaboliti dall’organismo.

L’escrezione avviene principalmente con le urine o con la bile. Le altre vie (latte, aria espirata, sudore e saliva) hanno un’importanza relativa.

La dialisi è una via di d’eliminazione artificiale.

Alcune volte, di proposito, si cerca di modificare le condizioni dell’organismo per allontanare un farmaco, come nel caso del trattamento d’emergenza per intossicazione da medicinale[1].

Escrezione renale

Si formano giornalmente 180 litri di pre-urina e 1,8 litri d'urina definitiva. Nella pre-urina si ritrovano tutte le sostanze che hanno un diametro molecolare tale da passare i pori del glomerulo.

Variazioni del filtrato glomerulare in funzione dell’età e del sesso

1°settimana                     30 ml/min/1,73 m2

 9°mese                           120 ml/min/1,73 m²

40 anni                             100-150 (uomo)^(*)

                                           85-125 (donna) ^(*)

70 anni                               50% del valore età adulta

(*) A seconda della superficie corporea

I farmaci, liberi dal legame proteico, giungono nelle urine dopo la filtrazione attraverso il glomerulo;  Una quota di farmaco giunge nel lume tubulare secreto dall’epitelio tubulare. La secrezione è un processo attivo che richiede energia e l’intervento di “carrier” (“trasportatori”). Queste strutture cellulari sono in numero limitato e perciò il processo è saturabile.

Lungo il percorso del glomerulo, c’è un processo di riassorbimento d’acqua e sostanze utili.

La concentrazione dell’urina e la sua graduale acidificazione creano le condizioni ideali per l’eliminazione di farmaci che siano basi deboli ed il riassorbimento di farmaci aventi le caratteristiche di acidi deboli.

Nell’insufficienza renale, la riduzione del filtrato glomerulare (valutabile con la clearance della creatinina), porta a ridurre l’escrezione dei farmaci e il loro accumulo in circolo, fino a raggiungere concentrazioni tossiche[2].

Escrezione biliare

La via biliare comprende il fegato, la colecisti, il coledoco e l’intestino. I farmaci eliminati insieme alla bile sono quelli non sufficientemente idrosolubili (molecole di grandi dimensioni).

La bile è un’emulsione d’acqua e sali biliari, strutturalmente correlati con le grosse molecole degli steroidi marcatamente lipofile. La bile permette di emulsionare i grassi del cibo consentendone l’assorbimento.

Giornalmente sono liberati 100-300 cc di bile (non considerando la quota poi riassorbita: circolo entero-epatico).

I farmaci espulsi sono in parte riassorbiti nell’intestino per tornare al fegato; la presenza di questo circolo è sfruttato quando occorre un effetto terapeutico sulle vie biliari.

Vie secondarie naturali d'eliminazione

§  Apparato respiratorio

§ Secrezioni esterne (sudore, secrezione lacrimale, secrezione nasale, secrezione lattea)

§  Cute e suoi annessi (capelli, peli, unghie)

Nelle feci si ritrovano delle sostanze che non sono state nemmeno assorbite, quindi è improprio considerarle una via d'eliminazione dei farmaci. E’ più corretto considerare parlare l’intestino una confluenza delle varie vie d’eliminazione (salivare, gastrica, biliare, intestinale).

Queste vie d'eliminazione acquistano importanza quando le altre subiscono delle limitazioni (pazienti con insufficienza renale eliminano con la pelle maggiori quantità di sostanze azotate).

La via salivare è utile per trattare patologie del cavo orale, utilizzando farmaci che selettivamente si accumulano in essa (spiramicina).

La secrezione lattea è un’emulsione acqua/grassi che raccoglie in sé tutto quello che la mamma assimila, ad esempio gli antibiotici, che continuano ad agire nel neonato sterilizzandone il cavo orale ed esponendolo ad infezioni di origine fungina alla bocca (“mughetto”).

Alcuni farmaci sono controindicati durante l'allattamento, anche in dosi minime, poiché sono dannosi per il piccolo:

·       gli antitumorali

·       le sostanze radioattive usate come mezzo di contrasto in alcuni esami radiografici e per la cura di certe malattie della tiroide

·       Il metronidazolo

Alcuni farmaci, che devono essere obbligatoriamente assunti dalla madre, sono invece compatibili con l'allattamento, anche se possono dare problemi al bambino e quindi sono usati sotto controllo medico:

·    l’acido acetilsalicilico (problemi di coagulazione del sangue)

·    gli antistaminici usati contro le allergie

·    i farmaci contro l'asma a base di aminofillina

·    i medicinali antiipertensivi

·    i farmaci anticoagulanti orali

·    i tranquillanti

·    gli ormoni corticosteroidi

·   gli antibiotici cloramfenicolo e le tetracicline danno alterazioni del funzionamento del midollo osseo e colorazione dentaria

Vie artificiali di eliminazione

-  Dialisi

-  Emoperfusione

-  Emofiltrazione

-  Plasmaferesi

-  Exanguinotrasfusione

La dialisi permette di allontanare sostanze tossiche e cataboliti non legati alle proteine plasmatiche[3].

---

[1] Nel caso d’intossicazione da acidi barbiturici ad esempio, si cerca di rendere basico il sangue della vittima, utilizzando flebo di bicarbonato.

[2] I farmaci idrosolubili non entrano nelle cellule epatiche e quindi non subiscono l’inattivazione enzimatica.

[3] Per le sostanze tossiche che si legano durevolmente alle proteine plasmatiche è necessaria una trasfusione completa del sangue.

farmaci: farmacocinetica (quinta parte)

Farmacocinetica: metabolismo del farmaco

La liposolubilità dei farmaci costituisce un ostacolo alla loro eliminazione perché facilita:

-        l’attraversamento delle membrane cellulari;

-        il legame alle proteine plasmatiche e tissutali;

-        il riassorbimento renale attraverso le membrane dell’epitelio tubulare.

Il rene elimina un farmaco a condizione che questo sia reso idrosolubile dal fegato. I metaboliti non sufficientemente idrosolubili sono eliminati con la bile.

Per svolgere questa funzione particolari set enzimatici epatici agiscono sui gruppi funzionali delle sostanze da trasformare, attraverso reazioni enzimatiche di demolizione, coniugazione e metilazione.

La demolizione mira ad ottenere molecole più piccole e quindi più idrosolubili (riduzione, ossidazione, idrolisi, decarbossilazione, deaminazione, ecc.).

La coniugazione aggiunge gruppi funzionali polari (acetilazione, glucuronazione).

La metilazione trasforma un azoto nel gruppo azoto quaternario, molto polare.

A seguito di queste reazioni, i farmaci diventano metaboliti più idrosolubili e spesso farmacologicamente inattivi; in alcuni casi i metaboliti mantengono un’azione farmacologica vicina alla sostanza da cui derivano o si trasformano in composti tossici.

Il patrimonio enzimatico varia da individuo ad individuo, su base genetica. Questo costituisce uno dei fattori più importanti della diversa risposta al farmaco. Il patrimonio enzimatico di un individuo subisce inoltre sostanziali modifiche causate da processi morbosi o dagli stessi farmaci (processo di induzioneo inibizione enzimatica).

Ad esempio, una grave insufficienza epatica, come la cirrosi epatica, compromette l’attività metabolica del fegato. In questi pazienti vanno ridotte le dosi di farmaco che sono inattivate dal fegato, oppure vanno somministrati medicinali già idrosolubili, che non richiedono grossi interventi del fegato per la loro eliminazione.

Processo d'induzione enzimatica

I farmaci che aumentano la quantità d’enzimi nel fegato attuano un processo d’induzione enzimatica.  Il DNA regola la sintesi proteica degli enzimi; il farmaco induttore si combina con il gene inibitore, lasciando libero il gene operatore di produrre un maggior numero di proteine di tipo enzimatico. I farmaci che esercitano una derepressione genica sono il fenobarbitale, la difenilidantoina e la rifampicina.

Il processo d’induzione enzimatica aumenta il metabolismo del farmaco e questo costringe il paziente ad usare dosi maggiori; sospendendo la terapia del solo farmaco induttore, la situazione enzimatica ritorna alla normalità in pochi giorni e quindi è necessario intervenire sulle dosi degli altri farmaci, ora divenute eccessive.

Processo d'inibizione enzimatica

I farmaci che inducono un’inibizione degli enzimi epatici, attuano un processo d’inibizione enzimatica. L’azione di questi farmaci riduce il metabolismo dei farmaci e quindi il farmaco si accumula nell’organismo fino a livelli tossici.

Un’applicazione terapeutica di quest’effetto si ha nel trattamento dell’alcolismo.